先天性腎上腺增生症

柯滄銘婦產科 柯滄銘

先天性腎上腺增生症是婦產科和小兒科醫師都會碰到的單一基因疾病。本症代表一群因為製造腎上腺激素的基因發生缺陷而導致的疾病。不同的基因缺陷會導致不同的臨床表現，不過最常見的共同症狀為患者血中雄性素濃度增高，引起女嬰的外生殖器官出現男性化現象，嚴重者會喪失水份和電解質而死亡。男嬰的外生殖器官雖無異常，但如果沒有及時診斷，有些也會出現電解質失衡症狀，即使患者沒有出現電解質失衡，往後也都會出現假性早熟。由於分子生物學的進步，目前我們對於這種疾病的致病機轉，基因突變，產前診斷和早期治療方面，跟過去比較有相當大的進展。
腎上腺激素的合成
腎上腺分泌的激素主要有三種(1) cortisol(腎上腺皮質素) (2) aldoste-rone(留鹽激素) (3) androstenedione。這3種激素都是由 cholesterol 經過幾種酵素的作用合成的（圖一）。皮質素和androstenedione在zona fasciculata／reticularis，而留鹽激素則在zona glomerulosa處合成。從cholesterol製造腎上腺激素的酵素共有6種，其中除了3β-hydroxysteroid dehydrogenase（3β-HSD）之外，都是屬於cytochrome P450的激素群。
致病機轉
製造腎上腺激素的6種酵素基因都有可能產生問題，導致疾病。所有腎上腺激素的酵素基因缺陷都以體染色體隱性遺傳疾病的模式傳遞。換句話說，夫妻兩個人如果皆為同一種基因缺陷的帶因者，則其小孩有25％的機率會罹患疾病，50％的機率如同父母也是帶因者，另外25％的機率則完全正常，沒有遺傳到缺陷基因。不同基因的缺陷會導致不太相同的表現，其中最常見的是21-hydroxylase (CYP 21)基因缺陷所導致的先天性腎上腺增生症。
Cortisol是一種非常重要的激素，影響其分泌的三個主要因素為壓力（stress），畫夜的律動（diurnal rhythm）和負回饋（negative feedback）機轉。 Cortisol的分泌太多會引發負回饋，抑制腎上腺皮質素刺激素（ACTH）的分泌。身心有壓力時，ACTH的分泌會增加，提高cortisol的分泌，cortisol的分泌如果不足（例如兩個CYP 21基因都有缺陷）則腦下垂體的ACTH分泌會提高，導致腎上腺的增生肥大，以及cortisol等的前身激素如17-hydroxypro-gesterone和progesterone濃度大幅昇高，大量的17- hydroxyprogesterone除了會引發鹽分喪失之外，也會被CYP 17酵素作用，形成多量的androstenedione（圖一）。 Androstenedione從腎上腺分泌出來後，會被分解為testosterone，造成男性化現象。
臨床表現
造成先天性腎上腺增生的疾病中，超過90％的個案是因為繼承自父母的兩套CYP 21基因都有缺陷而導致的。由於CYP 21基因缺陷的嚴重度不一，臨床上可以區別為三種不同的類型：(1)最嚴重的為鹽份喪失型（salt-losing）。患者的兩套CYP 21基因都有嚴重的缺陷，所以腎上腺大幅增生，17-hydroxy- progesterone和androstenedione濃度大昇，而留鹽激素不足。女嬰的外生殖器官有明顯的男性化，如陰蒂肥大，左右兩片陰唇互相融合，其外生殖器官兼有男性與女性的特徵。另一方面，由於17-hydroxyprogesterone大量製造，而留鹽激素缺乏會導致電解質和水分流失。患者可能在出生後4到15天內出現嚴重的嘔吐、腹瀉、脫水，如果沒有正確的診斷和治療，寶寶在短期之內就會因心肺功能衰竭而死。女嬰由於有外生殖器官的變化，所以一出生就會被產科醫師注意到。除此之外由於女嬰很早就受到多量男性激素的刺激，所以長大之後其性別認同比較會錯亂，同性戀機率較高，在性生活和生育能力方面也較差。男嬰由於其本身的睪丸已經分泌有testosterone，所以因腎上腺增生所額外分泌的雄性素並不會影響其生殖器官的外貌，因此不易診斷，通常要等到出現鹽份和水份的嚴重流失後，才會被懷疑是否罹患此症。對於罹病的女嬰，除了終生服用皮質素和留鹽激素等類固醇，其外生殖器官也需要手術矯正。 (2)第二類為單純男性化型（simple virilizing）。患者的CYP 21基因缺陷較不嚴重，至少有一個基因能製造少量的21-hydroxylase，所以血中17-hydroxy-progesterone的濃度只輕微偏高，而且病人也會有適量的留鹽激素，不過androstenedione的濃度還是太高，所以女嬰的外生殖器官會有程度不一的男性化，不過沒有鹽份失衡的情形，患者要終生服用皮質素類固醇，並且在適當時機接受外陰的整型手術。患者如果是男嬰的話，因為出生時外生殖器正常，而且也沒有鹽份喪失的情形，除非有作本症的新生兒血液篩檢，否則無法在新生兒期診斷。沒有治療的男童會在六個月大到二歲之間長出陰毛，二到四歲時長腋毛，早期時其骨骼和身高的發育會超過正常的男孩，不過因骨頭的生長較早停止，所以最後的身高反而較低。(3)第三類屬於晚發作型(late onset)。患者的CYP 21基因缺陷最輕微，皮質素和留鹽激素的分泌大體上沒有問題，患者在青春期以前沒有症狀，之後因為男性激素的濃度較高，所以會引起不排卵等內分泌失調。患者可能月經不規則，無月經，體毛較多等。其症狀與多性卵巢症候群非常相像，可能需要以ACTH刺激試驗等作鑑別診斷。治療方面使用低劑量的皮質素類固醇。男性患者沒有症狀，不需要治療。
CYP 21的基因構造與缺陷
製造21-hydroxylase的CYP 21基因位於第6號染色體的短臂，與第四補體基因串連。每一條第6號染色體除了有一套有功能的CYP 21基因外，其附近還有一套沒有功能的偽基因，稱為CYP 21P(圖二)。CYP 21基因的核甘酸排列順序在1986年被確定。CYP 21基因長3.4 kb，共有9個外顯子(exon)，製造出的蛋白質含474個氨基酸(圖三)。CYP 21和CYP 21P基因的核甘酸序列有98％的一致性，不過CYP 21P基因上面有將近10個突變，導致基因沒有功能。這組CYP 21和CYP 21P基因位於重要組織符合抗原基因（major histocompatibility antigen， MHC）群內 (圖二)，因此可以檢查絨毛或羊水細胞的HLA型，再與其父母及患者的HLA型作連鎖分析，可以產前判定胎兒是否罹病。
先天性腎上腺增生症的基因突變
本症的突變型雖然很多，但大致上分為2大類：(1)大段CYP 21P基因的缺失。CYP 21和CYP 21P基因為前後重覆（tandem repeat）的排列，在染色體減數分裂的時候，容易因核甘酸序列配對錯誤，而使整個CYP 21基因掉失（deletion）。這種情形類似國人常見的甲型海洋性貧血，兩套前後重覆的α血紅蛋白基因容易導致單一α基因的掉失。(2)CYP 21的基因轉換（gene conversion）。在核甘酸複製的過程中，兩套構造非常類似的CYP 21和CYP 21P基因互相配對，導致複製的錯誤，使得CYP 21基因的一處或連續一段依CYP 21P的序列複製，引進致病的突變，喪失CYP 21基因的原有功能。依據文獻報導，大部份CYP 21基因的缺陷都是屬於這一類。台大醫院的研究也顯示類似的結果。從89條CYP 21異常基因一共找到10種不同的突變型，最常見到的三種分別為codon172 (I172N) atc®aac，第二內顯子(intron) 656 c/a®g，以及大段基因掉失或轉換 (表一)。 Codon 172 的突變會導致21-hydroxylase活性的中度降低，其外表型為單純男性化型。第二內顯子(intron) 656 c/a®g以及大段基因掉失或轉換都會導致21-hydroxylase活性的嚴重喪失，導致鹽分喪失型。
產前診斷
有幾種方法可以用來產前診斷：(1)比對胎兒與父母及罹病的哥哥或姐姐的HLA。因為CYP 21基因和HLA基因串連，所以可以利用HLA的連鎖分析進行產前診斷。然而這種檢查不但費時耗力，而且HLA型常有類似的情況，時常無法確切診斷。(2)測定羊水中的17α-hydroxyprogesterone的濃度。鹽份喪失型的個案其羊水裡面的17α-hydroxyprogesterone的濃度會升高，不過單純男性化型患者則不會升高。此外這種檢查的診斷時機太慢，通常要在懷孕16週以後才能進行，也是一種缺點。(3)基因診斷。直接探討基因的掉失和轉換，這是最先進的方法。目前最常使用的是利用PCR，直接將胎兒絨毛的CYP 21基因大量複製，然後再以相關的分子生物學的技術檢查胎兒的CYP 21基因有沒有點突變，大段因缺失或轉換，少數情況下可能要使用南氏轉移法等加以確認。至於是否所有罹患先天性腎上腺增生症的胎兒都要中止懷孕，答案是未必盡然，因為及早的產前治療降低對胎兒的傷害至最少。醫護人員應基於專業立場，提供家屬此症的預後和治療現況，充分尊重家屬的決定。不過會尋求產前診斷的夫妻大部份都是早就身受其害的，因此一旦胎兒被診斷患有此症，大都會要求中止懷孕。事實上，即使女嬰罹患此症，如果孕婦從懷孕五，六週即開始服藥治療，女嬰的外生殖器官可以沒有明顯的異常，少數孕婦可能會考慮這種治療模式。
產前治療
由於外生殖器官的發育在12週之前即受到男性激素的影響很大，另一方
面患者長大之後的性別取向可能也跟早期血中男性激素濃度有一定程度的相關。為了防止上述先天性腎上腺增生症的問題，如果女嬰罹病，應在懷孕5-6週時即開始抑制男性激素的過度分泌。一對夫妻如果早先曾生過罹病的胎兒，則下次懷孕為罹病女嬰的機率為25％ X 50％＝12.5％，然而目前最早能夠產前診斷的時機為懷孕10週時進行基因診斷，因此會錯失外生殖器官發育的關鍵時刻。為了防止這些問題，夫妻如曾生過這類的胎兒，應該在懷孕5週時即開始每天口服1-1.5 mg的dexamethasone，此藥可經過胎盤，進入胎兒血液循環，抑制男性激素的分泌，以免女嬰外生殖器官畸型。 Prednisolone因不易穿透胎盤，沒有產前治療的效果。經過產前診斷後，胎兒如果沒有罹病或者雖罹病但是為男嬰則孕婦可以停藥，如果罹病的是女嬰則孕婦應該繼續服藥，並且以其血液或尿液的estriol值追蹤治療的效果。等到寶寶出生後，媽媽停藥而寶寶繼續服藥，這種產前診斷和產前治療的方式也是可以接受的。

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表 一: 不同基因突變型的分佈

CD = codon

圖一: 三種腎上腺激素aldosterone， cortisol，和androstenedione從cholesterol合成的過程

圖二: CYP21基因在MHC基因群內的位置

圖三: CYP21基因的構造。黑色部位代表外顯子(exon)，每一個代碼代表一種突變。  

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