血友病的帶因者檢查產前診斷

柯滄銘婦產科 柯滄銘

前言：
　　造成血友病最常見的原因為第八或第九凝固因子無法合成或因子構造缺損所引起的凝血機能失調。第八和第九凝固因子都位於X染色體長臂的末端，因此這兩種疾病都是屬於X染色體串連的隱性遺傳疾病。男性的染色體為46,XY，只有一條X染色體，所以只要該染色體的第八或第九凝固因子基因有缺陷就會出現疾病。女性的染色體為46,XX，如果只有一條染色體的基因出現問題，只會造成第八或第九凝固因子的濃度或機能降低，一般而言，不會出現嚴重的疾病；如果兩個第八或兩個第九凝固因子基因同時出現問題，女性也會成為患者，不過這種機率微乎其微。如同一般的性連隱性遺傳疾病，大部份的血友病患者為男性，而女性最壞的情況通常也只是帶因者而已，不會出現症狀的。

　　第八凝血因子(F8)的基因位於Xq28.3上。基因長度為186kb，共分為27個exons。造成基因突變最常見的原因為基因倒置(inversion)，大約1/3病人屬於此類突變。基因倒置通常發生於intron 22，整個F8的基因從exon 23之後被截斷了，這類病人都有嚴重的症狀，除了基因倒置之外，另外2/3的病人由於點突變或微小突變所引起。因為這些突變的性質不同，臨床上會出現不同的現象，有些屬於嚴重型的，有些則症狀輕微。    

　　一位孕婦如曾生過二位病患；或本身曾生過一位病患，而家屬中至少還有另外一位病患，則可以斷定孕婦本身是帶因者。另一方面如果孕婦只生過一位病患，則大約有2/3的機率為帶因者，另外有1/3的機率不是帶因者，只不過在卵子形成的過程中，F8基因發生突變才生下患病的小孩。

　　孕婦如果是帶因者，則其所生的兒子有50%的機率罹病，女兒有50%的機率為帶因者。先生如果是患者，孕婦本人正常，則所生的兒子皆正常(其X染色體來自母親)，而所生的女兒皆為帶因者(爸爸異常的F8基因皆會傳給女兒)；這些帶因的女兒當然也會再把異常的基因傳給兒子(50%)。

　　要檢查婦女是否為帶因者，過去最常使用的方法是測定婦女血液中F8因子的活性。一般而言，無帶因女性的F8因子活性平均在100%左右，而帶因者則在50%左右；不過由於lyonization 的關係，帶因者F8因子活性有一定的差異性，所以測定F8因子活性來判定婦女是否為帶因者的可靠性大約為80%。最近因為分子生物學的進步，帶因者的確定逐漸改用F8因子的DNA分析，可以大幅提高其準確度。

DNA檢查的流程：

1.抽取病患家族成員的DNA，儘可能包括家族內所有成員。如果因為個人因素拒絕抽血，則至少應該包括受測的婦女，一位患者(或一位正常的兄弟)及父母。

2.如果患者屬於嚴重型(F8因子活性低於1%)，則大約有30%的機率其突變型屬於基因倒置，應首先利用Southern blot hybridization檢查是否有此突變。

　　如果患者F8因子的活性高於1%(為中度或輕度患者)，則單點突變的可能性會大為提高，可以先檢查這方面的問題。

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